Bioloogilised ravimid – kas meditsiini tulevik?

TOIVO MAIMETS

„Soov ravimeid võtta on tõenäoliselt olulisim tunnus, mis eristab inimesi ja loomi.“ Nii on öelnud William Osler (1849–1919), Kanada arst, üks Johns Hopkinsi haigla asutajaid, keda on nimetatud kaasaegse meditsiini isaks. Ravimid saadavad meid sünnist surmani ning üha uute, efektiivsemate ja ohutumate ravimite väljatöötamisele kulub ressursse rohkem kui kunagi varem.

Ajal, mil Rudolf Buchheim (1820–1879), Tartu ülikooli ja hiljem Giesseni ülikooli professor, pani aluse eksperimentaalsele farmakoloogiale ja teaduslikule ravimikäsitlusele, oli ideaaliks ravimite toimeaine võimalikult puhas eraldamine ja keemiline iseloomustamine. Keemiliselt puhtaid ühendeid oli võimalik väga täpselt doseerida – see aga on ülioluline tegemaks vahet efektiivsete dooside, liigmadalate ja üledooside vahel. Selliseid, üldiselt madalmolekulaarseid traditsioonilisi ravimeid kasutatakse tänaseni palju ning igal aastal lisandub neile üha uusi.

Eelmise sajandi keskpaigas aga hakkasid lisanduma hoopis teistsugused, palju komplekssema ülesehitusega tooted – näiteks peptiidid, antikehad ja transgeensed valgud. Üks esimesi oli paljudele diabeetikutele hädavajalik insuliin. Kui Frederick Sanger (1918–2013) oli oma Nobeli preemiat (1958) väärinud töödes selgitanud välja selle valgu struktuuri, sai võimalikuks inimese insuliini tootmine bakterite abil ning tänu massilisele tootmisele muutus see kättesaadavaks paljudele abivajajatele. Edaspidi on lisandunud üha uusi ravitoimelisi valke ja geneetilisi molekule (DNA, RNA).

Ravimid, mida toodavad elusorganismid või mis sisaldavad nende koostisosi, said nimeks bioloogilised ravimid. Võrreldes traditsiooniliste väikesemolekuliliste ravimitega on nende koostises palju suuremad molekulid (valgud, nukleiinhapped) ning nende tootmine on oluliselt keerukam. Nende lõplik keemiline iseloomustamine on aga ülikeerukas, sest nad on oma koostiselt väga heterogeensed ja muutlikud – nii nagu elusorganismid seda ikka on. Lisaks sellele võivad nad tekitada ootamatuid reaktsioone (näiteks immuunreaktsioone) ning nende steriliseerimine ehk vabanemine soovimatutest bioloogilistest „lisandustest“ (näiteks bakterid või viirused) võib osutuda üsna kõvaks pähkliks.

Kõigest hoolimata on bioloogilised ravimid mõne aastakümnega teinud tohutu võidukäigu – me ei kujutaks täna elu ette paljude hormoonide, ensüümide, antiseerumite või vaktsiinideta.

Viimased paar aastakümmet on aga lisanud täiesti uue rühma bioloogilisi ravimeid, mida nimetatakse „uudseteks ravimiteks“ (Advanced Therapy Medicinal Products). Nende väljaarendamiseks ja tootmiseks rakendatakse kõiki viimase poole sajandi vältel molekulaarbioloogias, rakubioloogias ja geneetikas saadud teadmisi.

„Uudsete ravimite“ hulka kuuluvad inimestele mõeldud ravimid, mis baseeruvad geenidel, kudedel või rakkudel. Tänu neile on juba tekkinud täiesti uued võimalused mitmete haiguste raviks, ent paljud arengud on alles algusjärgus. Just see on koht, kus ma näen järgmise paarikümne aasta jooksul väga olulisi läbimurdeid.

„Uudsete ravimite“ kliinilised uuringud on viimastel aastatel plahvatuslikult suurenenud – praeguse seisuga on kliiniliste uuringute andmebaasis ClinicalTrials.gov registreeritud üle kaheksa tuhande rakkudel põhineva ravimi ja ligi viis tuhat geenidel põhinevat ravimit. Järgmise seitsme aasta jooksul arvatakse „uudsete ravimite“ turumahuks enam kui 21 miljardit dollarit. Ühtekokku on Euroopa Ravimiameti (EMA) müügiloa saanud juba 19 „uudset ravimit“, samuti on neid välja andnud teiste riikide vastavad organisatsioonid.

Siinkohal kaks näidet, mis on tänaseks EMA poolt heaks kiidetud ja müügiloa saanud.

Silmavigastused, näiteks põletused, põhjustavad tihti silma limbaalsete tüvirakkude kahjustumise ja hävingu. Need on rakud, mis asuvad silma sarv- ja sidekesta piiril, ning nende ülesanne on pidevalt uusi sarvkesta rakke juurde toota. Sarvkesta rakud vajavad pidevalt asendamist, kuna nad kuluvad silma sattunud tolmu ja teiste osakeste toimel. Kui sellist sarvkesta taastamist enam ei toimu, leiavad seal aset pöördumatud muutused, mille tulemuseks on sarvkesta hägustumine ja nägemise kadu. Ravimi Holoclar saamiseks eraldatakse patsiendi tervest silmast veidi tüvirakke ja paljundatakse laboritingimustes. Seejärel siiratakse tüvirakud vigastatud silma, kus need mõne aja pärast sarvkesta rakke tootma hakkavad ning nägemine taastub. Protseduuri edukus on seni olnud enam kui 70 protsenti.

Väga personaliseeritud geeni- ja rakuteraapia näide on CAR-T rakkude kasutamine mitmesuguste kasvajatüüpide raviks. Selleks „õpetatakse“ patsiendi enda T-lümfotsüüdid (immuunrakud) võitlema tema kasvajarakkudega. Patsiendi verest eraldatakse T-rakud ning viiakse neisse sisse geneetiline konstrukt, mille abil hakkavad rakud tootma kimäärset antigeeni retseptorit (Chimaeric Antigen Receptor, CAR). Nagu teada, olid kimäärid Kreeka mütoloogias olendid, kes koosnesid eri loomade osadest. Nii on ka siin: CAR valgu ühes otsas on T-rakust väljapoole jääv kasvajarakke ära tundev ja nendega seonduv ala, keskel on rakumembraani läbiv osa ning teises otsas on (T-raku sisse ulatuv) aktiveeriv valgujärjestus. Pärast kehavälist paljundamist (selle käigus luuakse miljoneid uusi CAR-T rakke) viiakse need patsiendi organismi. Kui nüüd CAR-T rakust väljaulatuv valguosa leiab üles kasvajaraku, seondub ta sellega ning see sündmus annab sõnumi edasi rakusisesele aktiveerimisalale. Aktiveerunud T-rakud aga hävitavad kõik kasvajarakud, millega nad organismis seonduvad. Praeguseks on Euroopa Ravimiamet heaks kiitnud viis sellist CAR-T ravimit ning tulemas on veel mitmeid. Personaalmeditsiin vähiravis on muutunud tegelikkuseks.

Nii nagu traditsioonilisemate ravimite puhul, tuleb ka geeni- ja rakuteraapia ravimite müügiloa andmise puhul olla kindel, et on tagatud nende efektiivsus, kvaliteet ja ohutus. Tihti ei ole selle hindamine lihtne. Kui näiteks tavalisi kemikaale saab uurida mudelorganismide (eri laboriloomad) abil, siis ravimitele, mille koostisosaks on inimese enda rakud, on raske sellist mudelit leida. „Uudsete ravimite“ tootmine on tihti väga keeruline ja hõlmab palju etappe, mida tuleb logistiliselt omavahel täpselt ajastada. Nende puhtuse ja steriilsuse tagamine on oluliselt raskem kui keemiliselt sünteesitud ainete puhul. Samuti on komplitseeritumad nende kliinilised uuringud, sest näiteks kontrollgruppide leidmine võib olla ületamatu probleem. Uudsete ja tavaravimite hindamise erinevus on tinginud Euroopa Ravimiametis eraldi komitee – uudsete ravimite komitee (Committee for Advanced Therapies) – loomise.

Iga olulise teadusliku läbimurdega kaasneb hulk uusi küsimusi, mis tunduvad jäävat väljapoole teadust, ent ometi mõjutavad nii ühiskonda kui lõppkokkuvõttes teaduse arengut ennastki. Diskussioonid, mis tekkisid seoses esimese in vitro viljastamise teel saadud lapsega 1978. aastal, väljusid kiiresti kitsalt teaduslikest raamidest ja mõjutasid ühiskonna eneserefleksiooni juurteni. Praegu elab esimene „katseklaasilaps“ Louise Brown Bristolis rahulikku pereema elu ning neljakümne aasta jooksul on sel moel maailma sündinud enam kui 8 miljonit inimest.

Tüvirakkude kasutamine uuringuteks ja raviks on aastaid esile kutsunud erakordselt aktiivseid eetilisi diskussioone ja tihti ka polariseerivaid sõnavõtte. Tüvirakud on olnud oluline teema mitmetel viimastel USA presidendivalimistel, eristades selgelt punaseid ja siniseid osariike (vastavalt vabariikliku või demokraatliku partei pooldajad). Vähemalt osa neist vaidlustest viitab vanale vastandumisele kantiaanliku „inimene olgu väärtus iseeneses“ ja utilitaristliku taotluse „maksimaalne kasu võimalikult paljudele“ vahel. Ei ole selle vastandumise lahenduseni jõudnud filosoofid ning ei ole ühtsete kokkulepeteni jõutud ka eetilistes vastandumistes, kui teise inimese rakke või kudesid kasutatakse meditsiinilistel eesmärkidel.

Suur osa rakuteraapia ravimitest ei kasuta ainult autoloogseid ehk patsiendi enda rakke. Tihti neid lihtsalt ei ole võtta ning abiks on allogeensed rakud ehk doonorite (teiste inimeste) omad. Mitmeid bioloogilisi ravimeid, näiteks vaktsiine, toodetakse rakuliinide abil, mis on aastakümneid tagasi eraldatud inimestelt, keda enam ammu olemas ei ole. Tuntuim näide on siin kunagine Johns Hopkinsi haigla patsient Henrietta Lacks, kes suri emakakaela kasvaja tõttu 1951. aastal. Tema kasvajast loodud rakuliin HeLa on praegu vähiuuringuteks kasutusel kõikjal üle maailma. Ent näiteks intellektuaalomandi õigusi ja vastavaid regulatsioone ei ole sellistele juhtudele enamasti kohandatud.

Või näide lähemast minevikust. Sars-2 vastane vaktsiin Vaxzevria (loodi Oxfordi ülikooli ja firma Astra Zeneca koostöös) koosneb rekombinantsest viirusest, mis suunab rakke tootma Sars-2 ogavalku ja seetõttu tekib organismis immuunkaitse taolise viiruse vastu. Rekombinantse viiruse tootmiseks kasutatakse rakuliini HEK 293, mida on üsna lihtne kasvatada ja paljundada. See loodi 1973. aastal inimloote embrüonaalsetest neerurakkudest ning sellest ajast on teda paljundatud tuhandeid kordi. Inimlootest tehtud rakkude kasutamise eetilisus on aga mõnikord kahtluse alla seatud ning see asjaolu ei ole muidugi kaasa aidanud efektiivse ja suhteliselt odava vaktsiini levikule maailmas.

Olulised on ka majanduslikud kaalutlused, sest geeni- ja eriti rakuteraapia on kallis. Eelmainitud CAR-T ravi hind on umbes 300 000–400 000 eurot ning ei ole eriti palju ravikindlustussüsteeme, mis sellise summa välja käiksid. Ühest küljest tasub muidugi läbi arvutada, kui palju maksaks selliste patsientide ravi ja hooldus traditsioonilisemate vähiravimitega. Teisalt aga võiks loota, et aja jooksul ja nõudluse suurenedes suudetakse ka ravi hinda allapoole tuua.

„Uudsed ravimid“ on loonud suure tööpõllu nende jaoks, kes kõigi huvipoolte harimisega tegelema peaksid. Alates klinitsistidest ja laboritöötajatest (paljud meetodid nõuavad sügavaid teadmisi ja põhjalikku väljaõpet) ning lõpetades ravimiregulaatorite, maksumaksjate ning patsientide endiga. Väga suur osa sellest tööst seisab veel ees.

Leia veel huvitavat lugemist

Täheke
Õpetajate leht
Muusika
Kunstel
Akadeemia
Keel ja kirjandus
LR
Looming
Hea laps
Värske Rõhk
Sirp
Müürileht
TeMuKi