Kas jääme surmale võlgu? Vähist ökoloogi pilgu läbi

TUUL SEPP

Tänapäeva maailmas oleme seljatanud enamiku meie esivanemaid kimbutanud ohtudest. Suur osa maailmast ei pea enam muretsema nälja, epideemiliste nakkushaiguste ega puuduliku hügieeni pärast. Kõige tõenäolisemalt kohtub selle artikli lugeja Liiva-Annusega kas südame-veresoonkonna haiguste või vähi tagajärjel.

Osaliselt tuleb vähisurmade osakaalu tõus kahtlemata sellest, et inimesed enam muudesse haigustesse ei sure. Meditsiini ja teaduse arengult laenatud lisaeluaastad on aga sellest hoolimata piiratud. Vähi tõenäosus suureneb vanuse kasvades, ja mida vanemaks inimesed saavad, seda suurem on nende vähki haigestumise risk. Lisaks suurendavad vähiriski meie moodsad elutingimused – kaloririkas ja kõrgtöödeldud, aga toitainetevaene toit, reostunud õhk, suitsetamine ja alkoholitarbimine.

Tõhusa vähiravi leidmine on üks kõige aktuaalsemaid ja kõrgemalt rahastatud uurimisteemasid, kuid senised tulemused ei ole vastanud ootustele. Edusamme tehakse, kuid need tunduvad valusalt aeglased, eriti kui puudutatud on mõni meie enda pereliige. Näiteks Ameerika Vähiliidu andmetel oli võrreldes 1975. aastaga 2012. aastaks tõenäosus järgmised viis aastat üle elada eesnäärmevähi puhul tõusnud 68 protsendilt 99 protsendini, rinnavähi puhul 75 protsendilt 91 protsendini, nahavähi puhul 25 protsendilt 50 protsendini ning lümfivähi puhul 72 protsendilt 89 protsendini. Numbrid pole pahad, samas mahub selle ligi 40 aasta sisse tohutult uurimistööd, kulutatud teadusraha ning miljoneid enneaegselt surnud inimesi. Võime järeldada, et vähiteadus vajab järgmise suure hüppe tegemiseks hädasti uusi ideid, innovatsiooni ning valdkonnaüleseid lahendusi.[1]

Ökoloogia ja evolutsioonibioloogia on kaks teadusharu, mis on arenenud vähibioloogiast suhteliselt isoleerituna. Kuigi esimesed tööd, mis vähikaitsemehhanisme evolutsioonilisest vaatenurgast käsitlesid, ilmusid juba 1970. aastatel,[2] on vähi evolutsiooni ja ökoloogia uurimine teadusharuna hoo sisse saanud alles viimasel kümnendil. On mõistetud, et ideede laenamine evolutsiooniteadusest ja ökoloogiast võiks suuresti parandada meie arusaamist vähi tekkepõhjustest ja arengust ning aidata leida uusi ennetus- ja ravimeetodeid. Annan siin lühiülevaate ideedest, mis vähi ökoloogia ja evolutsiooni uurimisel esile on kerkinud. Lugedes palun arvesse võtta, et minu taustaks on evolutsiooniline ökoloogia, sugugi mitte meditsiiniteadus, mistõttu meditsiinilise terminoloogia ja protsesside koha pealt ei saa ma välistada ka liigjulgeid üldistusi või ebatäpsusi. Alapeatükkide jaotuses lähtun evolutsioonilise meditsiini kui teadusharu ühe rajaja Randolph Nesse’i viiest evolutsioonilisest põhimõttest vähi mõistmisel.[3]

Miks vähk tekib?

Esimesed elusorganismid olid teatavasti ainuraksed ning iga raku prioriteet oli iseendast võimalikult paljude koopiate tegemine. Hulkraksuse teke andis aga olulise eelise – hulkrakne organism saab kasvada suuremaks kui ainurakne, tal on pikem eluiga ja ta saab endale lubada rakkude spetsialiseerumist. Et hulkraksus annab eelise, on evolutsioonis korduvalt kinnitust leidnud. Hulkraksus on päristuumsetel organismidel eri liinides sõltumatult välja arenenud vähemalt 46 korral[4] ning tekkis esimest korda juba 3,5 miljardit aastat tagasi tsüanobakterite ehk sinivetikate laadsetel organismidel.

Et rakud hulkrakses organismis ei oleks egoistlikud ja teeksid omavahel koostööd, pidid nad üksteisega suhtlema hakkama. Välja pidid kujunema geneetilised kontrollmehhanismid, mis suruvad alla rakkude isekust. Huvitaval kombel on paljud põhilised vähiga seotud geenimutatsioonid just sellistes iidsetes hulkraksust reguleerivates geenides. Vähirakud on sisuliselt teinud evolutsioonilise kannapöörde hulkraksest organismist tagasi ainurakseks, isekaks tegelaseks. Vähirakkude ja ainuraksete organismide vahel (nagu bakterid või pärmseened) esineb mitmeid sarnasusi. Näiteks on eri rakud üksteisele konkurendid, mitte koostöö tegijad, energia tootmiseks kasutavad nad mitte kuigi tõhusat käärimisprotsessi, nende genoom on hulkraksetega võrreldes ebastabiilsem ning nende DNA parandusmehhanismid sarnanevad iidsete ainuraksete omadega.[5]

Arusaama, et vähk on väga vana evolutsiooniline probleem, toetavad kasvajate leiud väga erinevatest hulkraksetest organismidest, nende hulgas käsnadelt, seentelt, taimedelt ja vetikatelt. Vähk on seega palju laiem fenomen kui tänapäeva inimeste haigus. Arusaam, et vähirakud on evolutsioonilises mõttes astunud sammu tagasi, annab ideid ka võimalikeks ravi- ja diagnostikameetoditeks. Näiteks on vähirakkude teistsugust energiatootmismehhanismi juba aastakümneid kasutatud vähikollete leidmiseks.[6] Teiseks võimaluseks on sihtida ravimitega just neid mehhanisme ja geene, mis muudavad vähirakud ainuraksetega sarnasemaks, sest need võimaldavad eristada terveid ja haigeid rakke.

Meie keha kui ökosüsteem

Nagu kõigi elusate rakkude puhul, kehtib ka vähirakkudele Darwini loodusliku valiku printsiip: ellu jääb see, kes keskkonda kõige paremini sobitub. Keskkond, milles vähk areneb, on meie keha. Vähi väljakujunemise juures saab seega tõmmata paralleele liikide tekkeprotsessidega.

Ühelt poolt on meie keha vähirakkude jaoks väga vaenulik keskkond. Isekaid rakke ehk potentsiaalseid vähitekitajaid püüab pidevalt märgata ja hävitada meie kehasisene politsei ehk immuunsüsteem, kes suhtub nendesse samasuguse halastamatusega nagu bakteritesse, parasiitidesse ja viirustesse. Et vähikaitse on üks immuunsüsteemi olulisi ülesandeid, tõestab suurem vähitekke tõenäosus omandatud immuunpuudulikkusega inimestel (HIV-sse nakatunud) ja allasurutud immuunsüsteemiga patsientidel (organisiirdamise läbielanud), immuunrakkude arvukas kohaolek varases arengujärgus kasvajates ning immuunteraapiate võidukäik vähiravis.[7] Meie keha on hulkraksuse tekkest saadik pidanud valmis olema isekate rakuliinide kontrollimiseks.

Teiselt poolt naudivad vähirakud kui meie enda keha osad tuttava keskkonnaga kaasnevat mugavust. Neil on bakterirakkudest oluliselt lihtsam immuunsüsteemi eest varju jääda, kuna nad on meie kehaomased rakud. Vähirakkudel on olemas ka võime keskkonda endale sobivaks kujundada (n-ö nišši ehitada),[8] ehk endale „pesa punuda“. Nagu meiegi muudame ümbritseva looduskeskkonna endale sobivamaks, ehitades maju ja ahje, pliite ja külmkappe, saavad vähirakud endale luua keskkonna, kus nendel on mõnus. Selline keskkond on hapnikuvaene (nagu eespool kirjutasin, on vähirakkude meelisviis energia tootmiseks kääritamine), kuid happeline (käärimisprotsessi tulemuseks on piimhape ehk laktaat). Tavalistel keharakkudel, sealhulgas immuunrakkudel, on sellises keskkonnas palju raskem toime tulla kui vähirakkudel. Sellises keskkonnas on ka kõrge reaktiivsete hapnikuosakeste tase, mis soodustab mutatsioonide tekke tõenäosust vähirakkude genoomis.

Meie kehas on piirkondi, mis on paremini kaitstud kui teised organid või kehaosad. Üldjuhul on tugevam immuunkaitse kehaosadel, mis on välistingimustele rohkem eksponeeritud. Näiteks on nahk, soolestik ja kopsud rakkudes mutatsioone tekitavate keskkonnategurite poolt rohkem ohustatud kui lümfisüsteem, kilpnääre, rinnakude või pankreas. Vastavalt on rohkem ohustatud piirkondades ka tugevam immuunkaitse. Huvitaval kombel on just rohkem kaitstud kehaosades tekkivad vähid kõige „kurjemad“, alludes kõige halvemini ravile ning tekitades kõige suurema tõenäosusega mutatsioone.[9]

Võimalikuks selgituseks on ökoloogiline arusaam, et rasketes keskkonnatingimustes jäävad ellu vaid kõige „paremad“ vähiliinid, kes kohalikust tugevast valikufiltrist läbi on pääsenud. Nii on nahavähi ja pärasoolevähi rakud nagu läbi asfaldi murdnud võililled, keda ei võta ei ussi- ega püssirohi. Sama loogika kohaselt on võimalik seletada lapseeavähkide kehvemat allumist ravile ja kiiremat kulgu võrreldes vanadel inimestel tekkivate vähkidega. Lapsed on vähi eest seesmiste mehhanismidega paremini kaitstud kui vanad inimesed ning sellest kaitsest läbi murdnud vähk on juba eelduste kohaselt agressiivsem ja vastupidavam.

Vähirakkude käsitlemine ohustatud liikidena vaenulikus keskkonnas annab samuti ideid vähi vastu võitlemiseks.[10] Kui on midagi, milles inimkond tänapäeval „osav“ on, siis on see liikide väljasuremise põhjustamine. Näiteks me teame, et madala geneetilise mitmekesisusega populatsioonid on suuremas väljasuremisohus, kuna seal on tõenäosus muutuvate keskkonnatingimustega kohastumist võimaldavate mutatsioonide tekkeks väiksem. Suurtel populatsioonidel on tõenäosus keskkonnamuutustele vastu pidada suurem kui väikestel. Et vähki „välja suretada“, on kaks võimalust – vähirakke tappa või nende loomulik elukeskkond hävitada ja radikaalselt ümber kujundada (näiteks muutes temperatuuri, happesust või hapniku taset). Kui enamik vähiteraapiaid on praegu üles ehitatud esimesele viisile, siis tulevikus võiks üha enam tähelepanu pöörata ka teisele. Ohustatud liigid oleme enamasti väljasuremisohtu viinud just teist meetodit tõhusalt rakendades.

Konkurents vähi sees

Käsitus, et vähk pole mitte üks eraldiseisev organism, vaid pigem erinevate klonaalselt paljunevate rakuliinide kooslus, ei ole uus. Üsna hiljutine on aga arusaam, et me saame seda teadmist vähiravis ära kasutada. Erinevad rakuliinid vähi sees on kui konkurendid ühes elupaigalaigus. Kujutagem ette ühel laiul pesitsemas kahte liiki kajakaid – kalakajakas ja hõbekajakas. Kuni hõbekajakas osa pesapaiku ära hõivab, ei saa kalakajakas laiul laiutama hakata ja vastupidi. Samamoodi konkureerivad kasvajasiseselt erinevad rakuliinid ruumile ja ressurssidele ning suruvad niimoodi ka alla üksteise võimalusi laiutada.

Kujutame nüüd ette, et üks neist liinidest on vähiravimile vastuvõtlik, teine aga ravile allumatu. Mis juhtub, kui me sellist vähki hoogsalt ravima hakkame? Me tapame ära kõik ravile vastuvõtlikud rakud ning kasvaja suurus väheneb kiiresti. Alles jäävad aga vaid ravile allumatud rakuliinid, kelle laiutamist nüüd enam ükski konkurent ei takista. Tulemuseks on, et vähk tuleb peale esialgu edukana tundunud ravi tagasi ning on nüüd kiiremini kasvav ja ravile allumatu. Ilmselt on see nii mõnelegi vähiga kokkupuutunule kahetsusväärselt tuttav stsenaarium.

Üheks võimalikuks lahenduseks on välja pakutud nn „adaptiivset vähiravi“.[11] See seisneb vähi kasvu ja leviku piiramises ettevaatlikul ja kontrollitud moel, püüdes alles hoida konkurentsitingimusi kasvaja sees. See tähendab, et ravi vähendatakse, kui kasvaja väiksemaks minema hakkab, et mitte hävitada kõiki ravile alluvaid rakke. Seejärel suurendatakse ravi taas, kui vähk mingist piirist üle kasvab. Adaptiivse meetodi hinnaks on see, et tõenäoliselt vähist lõplikult lahti ei saa. Vähk muutub hoopis krooniliseks haiguseks, mida tuleb pidevalt rohtudega kontrollida. Samas langeb eelduste kohaselt oluliselt võimalus, et vähk organismis võimust võtab ja surma põhjustab. Adaptiivset ravi, mis võtab arvesse patsiendi vähis olevate rakuliinide omavahelist dünaamikat, on praeguseks edukalt kliiniliste katsetuste faasis rakendatud näiteks eesnäärmevähi ravis.[12]

Looduslik valik selgitab, miks vähk on haruldane

Evolutsioonilisest vaatepunktist on vähk hämmastavalt haruldane – organismid on suures osas väga hästi suutelised vähi teket kontrolli all hoidma. Kontrollimatu rakkude jagunemine oli tohutu probleem, millega esimesed hulkraksed organismid pidid õppima toime tulema, enne kui keerukamad organismid said tekkida. 75% elusorganismide ajaloost kuulub suuresti lihtsatele ühe- või mõnerakulistele organismidele ja ilmselt on põhjuseks just rakkudevahelise koostöö kontrollimise keerukus. Seega võime eeldada, et kõigil keerukama ehitusega hulkraksetel on olemas kaasasündinud tugevad kaitsemehhanismid vähi vastu ning loodusliku valiku surve neid mehhanisme säilitada ja arendada on erakordselt tugev.

Mida suuremaks hulkraksed organismid kasvasid, seda rohkem pidi neil olema rakke ja rakujagunemisi. Loogika ütleb, et mida rohkem on rakujagunemisi, seda suurem on võimalus, et midagi läheb valesti. Mida rohkem rakke, seda suurem on tõenäosus, et mõnes neist on koostööd alla suruv mutatsioon. Sellest võiks järelduda, et suurematel organismidel esineb vähki sagedamini. Nii see aga ei ole. Elevandil on oluliselt väiksem tõenäosus haigestuda vähki kui hiirel, kuigi tal on rakke suurusjärkudes rohkem kui hiirel ning ta pika elu jooksul jagunevad rakud palju kordi rohkem. Tõdemust, et suurematel ja kauem elavatel organismidel ei ole rohkem vähki kui pisikestel ja lühiealistel organismidel, pigem vähemgi, nimetatakse Peto paradoksiks.

Peto paradoksi seletuseks on suurematel ja kauem elanud organismidel välja kujunenud tugevad kaitsemehhanismid vähi vastu. Näiteks avastati, et elevandil on vähki allasuruvat geeni nimega tp53 20 koopiat (inimesel on ainult üks).[13] On võimalik, et tp53 ja teiste vähikaitsegeenide geenikoopiate arvu suurendamine võimaldaski elevandil nii suureks kasvada.

Arusaam, et vajaduse korral võib looduslik valik tugevdada vähikaitsemehhanisme, avab võimalusi uute ideede leidmiseks vähiraviks. Populatsioonides, mis elavad vähiteket soodustavas keskkonnas, võivad loodusliku valiku teel suhteliselt kiiresti välja kujuneda kaitsemehhanismid vähi vastu.[14] Nii on sarnaselt Peto paradoksiga vähkitekitavas ehk onkogeenses keskkonnas vähi esinemine madalam, kui arvata võiks. Näiteks on vähkitekitavate ainetega reostunud merevees elavatel kaladel välja arenenud kaitsemehhanismid, mis kaitsevad neid reostuse negatiivse mõju eest. Kuna reostunud keskkondi leidub tänapäeva maailmas rohkesti, võib nendesse suhtuda kui looduslikesse laboritesse, kus loodusliku valiku imeline protsess on tugevaimate vähivastaste kohastumustega organismid meie jaoks uurimiseks kenasti välja sortinud.

Evolutsiooniline meditsiin selgitab, miks vähk on tavaline

Hoolimata loodusliku valiku imelisest võimest vähki ennetada, peavad tegelikult siiski umbes pooled meist vähiga oma elus varem või hiljem jõudu katsuma. Meie kaitsetus vähi ees on evolutsioonilise meditsiini peamine uurimisvaldkond. Teaduskirjanduses käib endiselt tuline vaidlus, kas vähi saamine on suuresti keskkonnatingimustest sõltuv või pigem „viltuvedamine“. Tõsiasi aga on, et oma elustiiliga ei saa me küll sajaprotsendiliselt vähki ennetada, kuid siiski oluliselt vähendada haigestumise tõenäosust. Kõige olulisemad ennetatavad riskitegurid on suitsetamine, ülekaalulisus ning liigne päevitamine.

Üheks põhjuseks, miks vähk inimestel nii tavaline on, on meie pikk eluiga. Suur osa kasvajatest kujuneb välja pärast „parim enne“ möödumist, sigimisea lõpupoole, kui me oleme oma geenid juba edasi andnud. Loodusliku valiku eest on see osa meie elust peidetud. Kui oleme oma geenid juba edasi andnud, ei saa looduslik valik enam vähile vanas eas vastuvõtlikke genotüüpe välja sortida.

Teiseks põhjuseks, miks vähikaitse ei ole täiuslik, on sellega seotud hind ja lõivsuhted. Kui meie keha rakkude jagunemist väga rangelt kontrollib, ei suuda me piisava tõhususega parandada haavu. Piirates rakkude jagunemisvõimet, kiirendame me enda vananemist. Agressiivsem immuunsüsteem võiks vähirakke paremini märgata ja hävitada, kuid selle hinnaks võivad olla põletikulised protsessid, mis kahjustavad kudesid. Pikad inimesed on sugulise valiku poolt eelistatud, kuid suurem kasv muudab meid vähile vastuvõtlikumaks.[15] Hele nahk parandab D-vitamiini tootmist, kuid suurendab nahavähiriski. Organismi füsioloogias, nagu ka muudes eluvaldkondades, tasuta lõunaid paraku ei pakuta.

Vähk vabalt elavatel loomadel

Nagu eespool nägime, on vähk probleem, millega kõik hulkraksed loomad peavad tegelema. Ometi on vähi esinemissagedust vabalt elavatel loomadel peetud suhteliselt madalaks. Üheks põhjuseks on see, et metsikutel loomadel on vähki väga vähe uuritud, samas on vähki leitud pea kõigil liikidel, kellel seda otsitud on. Isegi paljastuhnuritel, keda pikalt peeti vähivabaks liigiks, on nüüdseks vähi esinemine tõestatud.

Vähi uurimist looduses raskendab see, et enamasti surevad loomad tõepoolest muudel põhjustel kui vähk. Juba vähi varajased staadiumid võivad suurendada looma võimalusi langeda kiskja saagiks või vähendada tema jõudu otsida toitu. Seega me enamasti ei kohta looduslikus keskkonnas vähihaigeid loomi. Erandiks on mõned liigid, kellel vähk väga suurt suremust põhjustab. Näiteks Tasmaania kukkurkuradid, kelle nakkav näovähk on viinud väljasuremise äärele. Teiseks näiteks on valgevaalad, kellest kolmandik on reostunud piirkondades vähki haigestunud.

Nii Tasmaania kukkurkuradite kui valgevaalade puhul on ühendavaks teguriks inimese poolt muudetud keskkond. Tasmaania kuradid on nakkavale vähile vastuvõtlikud, kuna inimtegevuse tagajärjel on nende geneetiline mitmekesisus väga madal. Valgevaalad elavad piirkonnas, kus alumiiniumitöötlemistehased vette rutiinselt reoaineid lasevad. Sarnaselt inimesega, kelle vähi tõenäosust on oluliselt suurendanud mitmed tänapäeva maailmale iseloomulikud keskkonnatingimused, nagu muutunud toitumisharjumused, reostunud õhk, öine valgusreostus ja vähki põhjustavate viiruste levik, on üha enamad metsikud loomad kokku puutumas inimese poolt muudetud ja kasvajate tekke tõenäosust suurendava keskkonnaga.[16] Nii võib inimest nimetada teiste liikide jaoks onkogeenseks liigiks – me muudame keskkonda nii, et see põhjustab teistel vähki.

Mida lähemalt loom inimese muudetud keskkonnaga kokku puutub, seda suurem on tema tõenäosus vähki surra. Näiteks kodu- ja lemmikloomadel pole vähk sugugi haruldane surmapõhjus, samuti loomaaialoomadel. Üheks selgituseks on kahtlemata nende loomade pikem eluiga võrreldes looduses elavate loomadega, teisalt aga on nad üha enam mõjutatud inimese onkogeenseks kujundatud elukeskkonna poolt.

Vähi uurimine vabalt elavatel loomadel aitab välja selgitada keskkonnatingimusi, mis vähi tõenäosust suurendavad. Samuti on looduses võimalik uurida kohastumusi, mis on välja kujunenud vähi allasurumiseks. Kuna meie oleme vastutavad keskkonna ümberkujundamise eest nii, et see metsikute loomade tervist negatiivselt mõjutab, on meie vastutuseks ka selle tegevuse põhjuste ja tagajärgede uurimine. „Ühe tervise“ (One Health) põhimõtte kohaselt on omavahel seotud nii keskkonna, inimese kui metsloomade tervis. Kui tunneme paremini seoseid keskkonnatingimuste ja vähi vahel, on meil võimalik keskkond kujundada taas selliseks, et seal pole ohustatud ei inimese ega metslooma tervis.

Kuigi vähiravis on aastakümnete jooksul astutud märkimisväärseid samme edasi, on vähidiagnoos endiselt väga suurele osale inimkonnast surmaotsuseks. Värskete ideede ja lahenduste leidmiseks tuleb vaadata oma kitsast erialast väljapoole. Paraku iseloomustab tänapäeva teadust üha suurem spetsialiseerumine. Evolutsiooniline arusaam vähist aga pakub arvukalt uusi ideid ja võimalusi selle raske haiguse alistamiseks.

Me oleme jagu saanud suurest hulgast nakkushaigustest ja näljast. Ehk võiks vähk olla järgmine? Samas on selge, et millessegi surevad inimesed ka siis, kui me vähki paremini ravima õpime. Surmale lõputult võlgu jääda ei saa. Lootus aga on, et kaugemas tulevikus on võimalik surma eest nähtamatuks tegevat mantlit kanda nii kaua, kuni täisväärtuslik elu on rahulikult lõpuni elatud, ning siis mantlit seljast võttes lahkuda elust surmaga võrdsete partneritena.

[1] B. Ujvari, B. Roche, F. Thomas, Ecology and Q5 Evolution of Cancer. London, 2017.

[2] J. Cairns, Mutation Selection and the Natural History of Cancer. Nature, 1975, nr 255, 197–200.

[3] R. Nesse, Introduction: Five Evolutionary Principles for Understanding Cancer. Rmt-s: Ecology and Evolution of Cancer. Toim. B. Ujvari jt. London, 2017.

[4] L. W. Parfrey, D. J. G. Lahr, Multicellularity Arose Several Times in the Evolution of Eukaryotes. BioEssays, 2013, kd 35, nr 4, lk 339–347.

[5] A. S. Trigos, R. B. Pearson, A. T. Papenfuss, D. L. Goode, How the Evolution of Multicellularity Set the Stage for Cancer. British Journal of Cancer, 2018, nr 118, lk 145–152.

[6] M. G. Vander Heiden, L. C. Cantley, C. B. Thompson, Understanding the Warburg Effect: The Metabolic Requirements of Cell Proliferation. Science, 2009, nr 324, lk 1029–1033.

[7] A. Corthay, Does the Immune System Naturally Protect Against Cancer? Frontiers in Immunology, 2014, nr 5, lk 197.

[8] A. Ibrahim-Hashim, R. J. Gillies, J. S. Brown, R. A. Gatenby, Coevolution of Tumor Cells and Their Microenvironment: „Niche Construction in Cancer“. Rmt-s: Ecology and Evolution of Cancer.

[9] M. Giraudeau, T. Sepp, B. Ujvari jt, Differences in Mutational Processes and Intratumoral Heterogeneity Between Organs: The Local Selective Filter Hypothesis. (Ilmumas.)

[10] V. Walther, C. T. Hiley, D. Shibata jt, Can Oncology Recapitulate Paleontology? Lessons From Species Extinctions. Nature Reviews Clinical Oncology, 2015, kd 12, nr 5, lk 273–285.

[11] R. A. Gatenby, A. S. Silva, R. J. Gillies, B. R. Frieden, Adaptive Therapy. Cancer Research, 2009, kd 69, nr 11, lk 4894–4903.

[12] J. Zhang, J. J. Cunningham, J. S. Brown, R. A. Gatenby, Integrating Evolutionary Dynamics into Treatment of Metastatic Castrate-resistant Prostate Cancer. Nature Communications, 2017, kd  8, nr 1, lk 1816.

[13] M. Sulak, L. Fong, K. Mika jt, TP53 Copy Number Expansion Is Associated with the Evolution of Increased Body Size and an Enhanced DNA Damage Response In Ele-phants. eLife, 2016, nr 5, e11994.

[14] M. Vittecoq, M. Giraudeau, T. Sepp jt, Turning Oncogenic Factors into an Ally in the War Against Cancer. Evolutionary Applications, 2018, nr 11, lk 836–844.

[15] J. Green, B. J. Cairns, D. Casabonne jt, Height and Cancer Incidence in the Million Women Study: Prospective Cohort, and Meta-analysis of Prospective Studies of Height and Total Cancer Risk. Lancet Oncology, 2011, kd 12, nr 8, lk 785–794.

[16] M. Giraudeau, T. Sepp, B. Ujvari jt, Human Activities Might Influence Oncogenic Processes in Wild Animal Populations. Nature Ecology and Evolution, 2018,  nr 2, lk 1065–1070.

Leia veel huvitavat lugemist

TeaterMuusikaKino
Täheke
Õpetajate leht
Sirp
Muusika
Kunstel
Akadeemia
Keel ja kirjandus
LR
Looming
Hea laps
Värske Rõhk
Müürileht